Da diversi decenni oramai sappiamo come il microbioma abbia un enorme potenziale per influenzare la fisiologia umana, sia nella salute che nella malattia e questo a causa del fatto che ci sono più cellule microbiche che umane nel nostro corpo e che gli esseri umani contengono più microbi che geni. L’utilizzo di tecnologie di sequenziamento di nuova generazione ha contribuito a chiarire aspetti funzionali, quantitativi e meccanicistici delle complesse interazioni microrganismo-ospite e come siano alla base della fisiologia e fisiopatologia umana. Il microbioma dello sperma è un campo di crescente interesse scientifico, sebbene questa nicchia microbica sia attualmente poco studiata rispetto ad altre aree di ricerca sul microbioma. Tuttavia, le prove emergenti stanno iniziando a indicare come il microbioma seminale abbia importanti implicazioni per la salute riproduttiva degli uomini, la salute della coppia e persino la salute della prole, questo a causa di trasferimento di microrganismi sia al partner che alla prole. Man mano che questo campo si espande, sono necessari ulteriori studi attentamente progettati e ben potenziati per svelare la vera natura e il ruolo del microbioma seminale.
Diana YEDID
Senior Scientific and Managing Director
DyD Medicina Integrativa®
Punti chiave
Lo sperma ha un microbioma unico; tuttavia, la sua origine e funzione devono essere ulteriormente studiate per comprendere il suo ruolo in salute e malattia.
Le alterazioni nella composizione batterica dello sperma sono state collegate a una varietà di disturbi, tra cui subinfertilità e scarsa qualità dello sperma, prostatite e infezione da HIV.
Il microbioma seminale potrebbe influenzare la salute di una coppia e persino quella della loro prole, oltre a influenzare gli esiti della gravidanza.
Quando si studia il microbioma seminale maschile, è necessario considerare anche il microbioma del tratto riproduttivo del partner e i comportamenti sessuali di entrambi i partner.
Lo studio del microbioma seminale è ancora agli inizi e sono necessari ulteriori studi funzionali di grande coorte ben progettati.
Introduzione
Pochissimi tessuti del corpo umano sono assolutamente sterile, e come le varie comunità microbiche sul e nel corpo umano hanno funzioni importanti per la salute e la resistenza alle malattie sta diventando sempre più chiaro 1 . Il corpo umano è colonizzato da più batteri (~ 3,8 × 10 13 batteri in un uomo) di quante siano le cellule umane nel corpo (3,0 × 10 13 cellule) 2 , 3 . Inoltre, molti altri microrganismi sono presenti nel corpo, anche se in minor quantità, come virus, archaea, protozoi e funghi, che contribuiscono a tutto l’habitat del corpo, il cosiddetto microbiota – l’abbondanza di microrganismi ha portato al microbioma essere definito il “secondo genoma umano”4 . Questo microbioma offre nuove conoscenze in fisiologia e fisiopatologia, con nuovi approcci diagnostici e terapeutici associati.
Studi sul microbioma da diversi siti del tratto riproduttivo maschile suggeriscono come abbia ruoli importanti nell’omeostasi dell’ospite, regolando la salute e la malattia in tutto il corpo 5 . Nel campo riproduttivo femminile, ad esempio, la composizione disbiotica del microbioma vaginale è stata associata a esiti avversi della gravidanza 6 ed è stato dimostrato come il microbioma uterino sia correlato alla funzione endometriale alterata 7 , 8 , 9 , 10 , 11 e agli esiti del trattamento dell’infertilità 12 , 13 , 14. In effetti, la nostra maggiore comprensione del microbioma seminale suggerisce che potrebbe contribuire alla qualità seminale e quindi alla riproduzione e all’omeostasi negli uomini 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , i loro partner 24 , 25 , 26 alla gravidanza e la salute dei loro figli 27 , 28 , 29 , 30 , 31 (Fig. 1). Tuttavia, la caratterizzazione del microbioma del tratto genitale maschile è rimasta indietro nelle indagini in confronto ad altri siti del corpo, la ricerca sulla relazione tra il microbioma seminale e la salute e la malattia maschile è un campo emergente.
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Fig. 1: Effetti del microbioma seminale sul maschio, sulla coppia e sulla loro prole.
a | Molti batteri seminali sono strettamente correlati a quelli che si trovano nelle urine e nel tratto urogenitale, e anche le vescicole seminali, la prostata e i testicoli hanno microbiomi unici, che potrebbero servire come origine del microbioma seminale e fornire vie di trasmissione dei microrganismi. b | Altre vie di origine microbica nello sperma potrebbero essere la presunta diffusione ematogena o linfogena di batteri provenienti dall’intestino o dal microbioma orale, o la circolazione di batteri attraverso il sangue. c | I microrganismi sono condivisi tra i partner, suggerendo l’esistenza di un “microbioma seminovaginale complementare” nelle coppie eterosessuali. d| Il microbioma dello sperma può influire sulla qualità dello sperma, che a sua volta influisce sulla fertilità. Potrebbe anche influenzare le condizioni patologiche della prostata. e | I microrganismi seminali potrebbero influenzare le difese immunitarie e potrebbero in questo modo essere implicati nell’infezione da HIV. Inoltre, lo sperma sembra essere un indicatore della salute maschile in generale, dove il suo microbioma potrebbe avere un ruolo nelle risposte immunitarie. f | I microrganismi potrebbero produrre neurotrasmettitori che interagiscono con il sistema nervoso. g | I microrganismi seminali potrebbero influenzare i tassi di gravidanza e aborto spontaneo e sono stati implicati in pretermine, rottura delle membrane pre-lavoro e preeclampsia. h| È stato anche suggerito che la salute futura della prole dipenda dal microbioma seminale del padre.
L’identificazione dell’associazione del microbioma seminale con la salute e la malattia urogenitale e riproduttiva ha importanti implicazioni per andrologi e urologi 16 , 17 , 18 , 19 , 21 , 22 , 24 , 32 , 33 . Alcuni microrganismi presenti nel liquido seminale maschile sono associati ad anomalie dello sperma, in particolare con motilità aberrante, funzione mitocondriale carente e perdita dell’integrità del DNA 34 , 35 , mentre altri microrganismi sono considerati infezioni a trasmissione sessuale 36 , 37. Inoltre, alcuni studi suggeriscono come lo sperma sia più di un semplice indicatore di fertilità e che in realtà è un indicatore della salute maschile in generale 38 , 39 , 40 , con la capacità di influenzare la salute delle coppie e dei loro figli 31 , 39 , 41 , 42 . Infatti, un basso numero di spermatozoi (<39 milioni / eiaculato) era associato a una salute ossea, cardiovascolare (pressione sistolica più elevata) e metabolica più poveri (aumento del rischio del 25% di avere la sindrome metabolica), indipendentemente dalla presenza di ipogonadismo 40. Il legame tra i parametri dello sperma e il BMI, una caratteristica della salute metabolica, è stato notato in precedenza, per cui l’aumento del BMI aveva correlazioni negative con il volume dell’eiaculato, la concentrazione dello sperma, la motilità e la morfologia, e gli uomini che sono in sovrappeso e obesi hanno dimostrato una maggiore prevalenza (12,7% e 31,7%, rispettivamente) di azoospermia o oligozoospermia 43 , 44 . Uno studio che ha analizzato adolescenti con disturbo metabolico a 17 anni di età, o quelli con resistenza all’insulina a 20 anni, ha riportato una funzione testicolare compromessa (riduzione del 50% della produzione di sperma e riduzione del 20% del volume testicolare) e livelli ormonali alterati rispetto agli adolescenti senza disturbo metabolico, suggerendo che il disturbo metabolico prima dell’inizio dell’obesità potrebbe essere un precursore della funzione testicolare compromessa45 . Il potenziale dello sperma che funge da biomarcatore della salute e della malattia maschile dovrebbe essere valutato ulteriormente.
Inoltre, i microrganismi possono produrre neurotrasmettitori come la serotonina, la dopamina e il GABA che interagiscono con il sistema nervoso 46 , 47 . È stato suggerito come la comunicazione tra il microbiota, l’intestino e il cervello sia bidirezionale, con i microrganismi intestinali che hanno ruoli attivi nei processi legati alla fisiologia e allo sviluppo del cervello, alla psicologia e al comportamento 48 , 49 , 50 , 51 . Se i microrganismi del liquido seminale sono in grado di produrre sostanze neurochimiche e la loro rilevanza nella fisiologia maschile deve essere chiarito in studi futuri.
Negli studi sul microbiota intestinale umano, è stato riportato che età, etnia, posizione geografica, genetica, BMI, dieta, malattie e trattamenti, antibiotici e stile di vita influenzano la composizione del microbiota 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59, 60 , 61 , 62 . Inoltre, pratiche igieniche, stato circoncisione, attività sessuali, prostatite e la dieta hanno dimostrato influenzare il microbiome seminale (Fig. 2 ), per cui la mucosa genitale, infiammazione indotta da microrganismi può portare ad una maggiore suscettibilità alle infezioni urogenitali e a malattie e la riduzione anaerobica putativa di batteri dopo la circoncisione potrebbero proteggere dalle malattie sessualmente trasmissibili 63 . Di conseguenza, gli uomini con prostatite hanno dimostrato una maggiore diversità delle specie batteriche rispetto agli uomini di controllo 19 . Inoltre, è stato dimostrato come il debutto e l’attività sessuale influenzino la composizione microbica seminale 25 , 64e l’abbondanza microbica nello sperma degli uomini omosessuali è diversa da quella degli uomini eterosessuali 21 , che dovrebbe essere considerata quando si conducono studi ben progettati. Inoltre, il consumo di una dieta ricca di grassi ha alterato il liquido seminale nei topi maschi 65 , rendendo la dieta un potenziale confondente che dovrebbe essere controllato in studi futuri sul microbioma seminale. Sebbene siano state sviluppate metodologie standardizzate per l’analisi del microbioma intestinale al fine di migliorare la comparabilità degli studi sul microbioma intestinale umano e facilitare le meta-analisi 66 , 67 , 68, metodologie standardizzate simili e l’elaborazione dei dati dei risultati ottenuti mancano nel campo in crescita degli studi sul microbioma urogenitale. Anche se una recensione con considerazione e metodologie per l’analisi microbiota urinaria è stata pubblicata nel 2018 (rif. 69 ), sono necessarie ulteriori linee guida per le analisi microbiota seminali. Inoltre, la sola presenza di sequenza di DNA o RNA di microrganismi non equivale alla presenza di microrganismi vivi e la vitalità dei microrganismi rilevati dal sequenziamento di nuova generazione (NGS) necessita di ulteriori ricerche. Infine, quando si studia la funzione del microbioma nello sperma, i ricercatori devono chiarire se i microrganismi sono turisti , invasori o residenti del microbioma seminale.
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Fig. 2: Popolazione e fattori di stile di vita che influenzano il microbioma seminale.
a | Età. Con l’avanzare dell’età, il microbioma seminale cambia: la presenza di batteri vaginali è associata con l’età più giovane e batteri ambientali con l’età più avanzata di 19 anni .
b | Etnia. L’origine etnica degli individui è un fattore importante da considerare nella ricerca sul microbioma, poiché è stato dimostrato che la composizione del microbiota intestinale differisce tra le varie origini etniche con una geografia condivisa 55 . c | È stato dimostrato che la genetica dell’ospite influenza la composizione del microbioma intestinale 56 . d | Dieta e BMI. Il microbioma seminale può essere modificato da una dieta ricca di grassi 65. Gli uomini sottopeso o sovrappeso mostrano parametri di qualità dello sperma ridotti 229 e, poiché l’IMC è stato associato a cambiamenti nella composizione del microbioma intestinale 57 , 58 , potrebbe avere qualche effetto sul microbioma seminale. e | Malattie genitali ed extragenitali. Gli uomini con prostatite hanno dimostrato una maggiore diversità delle specie batteriche rispetto agli uomini di controllo 19 . La composizione microbica intestinale è stata associata a un numero crescente di malattie (malattie gastrointestinali, malattie metaboliche, obesità, malattie cardiovascolari, diabete, cancro, malattie neurologiche e altre) 59 , 230 , che hanno un effetto sistemico e potrebbero quindi influenzare anche lo sperma .
f | Terapie. Oltre agli effetti delle malattie, i trattamenti (inclusi antibiotici e trattamenti antifungini) possono anche alterare il microbioma seminale 59 . g | Attività sessuale. Gli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini hanno un’abbondanza di microrganismi nel loro seme diversa da quella degli uomini eterosessuali 21 . Nelle coppie eterosessuali potrebbe esistere un microbioma seminovaginale, in cui i partner condividono le loro comunità di microrganismi 24 . È stato anche dimostrato che l’età al debutto e l’attività sessuale influenzano il microbioma seminale 25 , 64 . h | Prebiotici, probiotici, simbiotici e postbiotici . Il loro utilizzo può modificare la composizione microbica 60, 61 , 223 . io | Igiene personale. L’aumento della carica batterica genitale aumenta la probabilità di infiammazione della mucosa genitale indotta da microrganismi, che a sua volta può portare a una maggiore suscettibilità alle infezioni e alle malattie urogenitali 63 . j | Stato della circoncisione. È stato dimostrato che la circoncisione riduce la carica batterica del pene e si ritiene che la riduzione dei presunti batteri anaerobici dopo la circoncisione protegga dalle malattie sessualmente trasmissibili 63 . k | Stile di vita. Lo stress, l’attività fisica, il fumo e il consumo di alcol sono importanti modulatori della composizione microbica intestinale 55 , 62e potrebbe anche influenzare il microbioma seminale. l | Posizione geografica. Uno studio ha dimostrato che i modelli di malattia metabolica intestinale basati sul microbioma sviluppati in una regione della Cina hanno fallito se utilizzati in un’altra regione, evidenziando l’impatto della posizione geografica negli studi sul microbioma 54 .
In questa recensione, forniamo una panoramica completa degli studi sul microbioma seminale condotti sulla salute e sulle malattie urogenitali maschili, in particolare sulla composizione eubiotica e disbiotica dei batteri commensali, e discutiamo i nuovi concetti di trasferimento del microbioma al partner e alla prole. Inoltre, evidenziamo la necessità di ulteriori studi ben progettati e ben potenziati al fine di svelare la composizione e il ruolo dei microrganismi nello sperma.
Il microbioma dello sperma
Il liquido seminale, che rappresenta> 90% del volume di sperma eiaculato, comprende una miscela di secrezioni dall’epididimo, dalla prostata alle vescicole seminali, delle ghiandole bulbouretrali e dalle ghiandole periuretali 70 . Lo sperma è leggermente basico (pH 7,2-8) ed è arricchito con lipidi, saccaridi, glicani, ioni inorganici, componenti immunitarie, enzimi, acidi nucleici, proteine e peptidi 71 , 72 , 73 , 74 , 75 , 76 , creando un habitat ideale affinché i microrganismi prosperino. Infatti, il fruttosio prodotto dalle vescicole seminali fornisce la principale fonte di energia metabolica per gli spermatozoi e funge anche da nutriente per i microrganismi 41 .Studi storici che utilizzano metodi di rilevamento microbico basati su colture e PCR hanno concluso che l’abbondanza di batteri nello sperma non è commensale ma deriva invece dall’infezione 77 , 78 , 79 , 80 . Tuttavia, studi contemporanei che utilizzano tecniche di sequenziamento avanzate stanno sfidando il concetto di tratto genitale maschile superiore sterile e suggeriscono che lo sperma ospita la propria comunità microbica 16 , 18 , 22 , 23. Nonostante una maggiore comprensione della presenza di questi microrganismi, le loro origini rimangono poco chiare e non è noto se i taxa batterici presenti siano organismi transitori o persistano per lunghi periodi di tempo. Molti batteri aerobici, anaerobici e microaerofili costituiscono il microbiota dell’uretra, suggerendo che il microbioma seminale potrebbe provenire dall’uretra. Tuttavia, il confronto delle comunità batteriche nello sperma con quelle dell’urina di prima cattura (che riflette il microbioma uretrale) ha dimostrato che la carica batterica era significativamente più alta nello sperma – l’elenco dei diversi batteri era più breve (mediana 1 contro 4, P < 0,001) e il numero totale di batteri era inferiore (mediana 10 2 unità formanti colonie (CFU) / ml contro 104 CFU / ml, P <0,001) nell’urina di primo prelievo rispetto al liquido seminale 80 . Inoltre, questi esemplari condividevano solo un terzo delle specie, indicando che la maggior parte dei microrganismi seminali potrebbe provenire dal tratto genitale superiore 80 . In accordo con questi dati, è stato dimostrato che le vescicole seminali, la prostata e i testicoli hanno microbiomi unici 41 , 81 , 82 (Fig. 3 ). I phyla più abbondanti identificati nei campioni di testicoli non neoplastici raccolti da uomini con seminoma non metastatico sono Firmicutes (~ 40%), Proteobacteria (~ 35%), Actinobacteria (~ 20%) e Bacteroidetes (~ 5%) 82. Il microbioma delle vescicole seminali, analizzato in topi wild-type, presenta l’abbondanza degli stessi phyla (~ 50% Firmicutes, ~ 32% Proteobacteria, ~ 10% Actinobacteria e ~ 2.5% Bacteroidetes) e in aggiunta una piccola percentuale di Cyanobacteria (~ 5 %) 41 . I cianobatteri vengono rilevati anche in piccole quantità nel microbioma seminale 17 , 18 , 19 , 21 . L’abbondanza di Firmicutes (~ 25%), Proteobacteria (~ 8,5%) e Actinobacteria (66,5%) è stata riportata in campioni di tessuto prostatico benigno 81, mentre questi phyla batterici nello sperma da studi combinati suggeriscono che Firmicutes costituisce circa il 50% del microbioma seminale negli esseri umani, circa il 25% sono proteobatteri e il restante 25% circa sono Actinobacteria e Bacteroidetes 17 , 18 , 19 . Complessivamente, questi risultati secondo cui gli stessi phyla batterici dominano siti diversi lungo il tratto genitale maschile supportano l’idea che una percentuale considerevole del microbioma seminale potrebbe provenire dal tratto genitale superiore. Oltre al tratto genitale superiore, altre vie dell’origine microbica dello sperma potrebbero essere la diffusione ematogena o linfogena di batteri emanati dall’intestino o dal microbioma orale 8 , o la circolazione di batteri attraverso il sangue 83. In breve, il microbioma seminale potrebbe essere considerato come il risultato finale collettivo a cui hanno contribuito vari microbiomi del tratto urogenitale, rappresentando i batteri rilevati nelle urine, nell’uretra, nel solco coronale e, potenzialmente, quelli trasferiti dalla vagina, dall’intestino, dalla bocca o dal sangue. 8 , 20 , 24 , 80 , 83 .
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Fig. 3: Comunità batteriche trovate nel tratto urogenitale nei maschi.
In un uomo sano, il phylum più abbondante varia attraverso il tratto urogenitale. a | Nel testicolo, campioni non neoplastici raccolti da uomini con seminoma non metastatico mostrano che Firmicutes e Proteobacteria predominano 82 . b | Nelle vescicole seminali dei topi wild-type, il microbioma è composto da> 50% Firmicutes con una piccola percentuale di cianobatteri, che si trovano anche in piccole quantità nel microbioma seminale 41 . c | Il tessuto prostatico benigno
degli uomini con cancro alla prostata indica che gli actinobatteri dominano nel microbioma prostatico 81 . d| I dati combinati di studi sui phyla batterici nello sperma di uomini sani suggeriscono che Firmicutes costituisce circa il 50% del microbioma seminale negli esseri umani, circa il 25% sono proteobatteri e il restante 25% circa sono Actinobacteria e Bacteroidetes 17 , 18 , 19 . Adattato da rif. 70 , Castillo, J., Jodar, M. & Oliva, R. Il contributo delle proteine dello sperma umano allo sviluppo e all’epigenoma dell’embrione preimpianto. Ronzio. Reprod. Aggiornamento 24 , 535–555 (2018) con il permesso di Oxford University Press.
Il ruolo dei microrganismi nello sperma non è chiaro, ma potrebbero essere coinvolti nella modulazione delle risposte infiammatorie e immunitarie come è stato dimostrato nell’intestino, l’ecosistema commensale più frequentemente studiato nel corpo umano 58 , 84 , 85 , 86 . Come la mucosa intestinale, il tratto riproduttivo maschile mostra un repertorio completo di risposte immunitarie 15 , che hanno ruoli importanti nella riproduzione riuscita e nella protezione dall’invasione microbica, e sono determinate dalle interazioni tra cellule e componenti del sistema immunitario insieme a un microambiente dominato ormoni sessuali e un microbioma unico 15. In effetti, nel tratto urogenitale maschile 15 , 87 , 88 , 89 sono stati identificati vari recettori di riconoscimento del pattern (PRR), come i recettori Toll-like (TLR) . I PRR fanno parte del sistema immunitario innato, riconoscendo e legandosi ai pattern molecolari associati ai patogeni per attivare le risposte cellulari dell’ospite 7 . Pertanto, i PRR costituiscono la prima linea di difesa contro qualsiasi patogeno virale, fungino o batterico che può accedere al tratto urogenitale 90 . Inoltre, i PRR sembrano agire come mezzo di comunicazione tra il microbiota e l’ospite: è stata mostrata simbiosi indotta da Bacteroides fragilis tramite TLR2 di cellule T CD4 + 91e NOD2 (un altro PRR) ha dimostrato di controllare la colonizzazione batterica commensale disregolata, mentre i batteri residenti commensali a loro volta erano necessari per indurre l’ espressione di Nod2 92 .
La formazione di biofilm complica ulteriormente gli sforzi per comprendere il microbioma seminale. I biofilm sono reticoli batterici 3D con un rivestimento protettivo esterno composto da polisaccaridi, proteine e piccole molecole 93 . Queste strutture 3D possono avere uno strato batterico sia interno che esterno. La formazione di biofilm fornisce una maggiore protezione per i batteri dalle difese dell’ospite e dal trattamento antimicrobico 93 , 94 . Infatti, un terzo dei ceppi batterici corineformi identificati nel liquido seminale umano sono in grado di formare biofilm 93 e questi ceppi ( Arthrobacter cumminsii , Dermabacter hominis , Corynebacterium minutissimum e Actinomyces neuii) sono associate a prostatite e calcificazioni prostatiche 95 . Inoltre, uno studio precedente che analizzava lo sperma di uomini con sintomi simili alla prostatite con colture microbiologiche per batteri e lieviti comuni ha identificato fino a 130 ceppi batterici come produttori di biofilm forti o moderati, dove dominavano Escherichia coli, Enterococcus faecalis e Staphylococcus haemolyticus 96 . Infatti, solo il 10% di questi pazienti ha riportato un miglioramento permanente dei sintomi dopo la terapia di 4 settimane con fluorochinoloni 96 , evidenziando l’importanza della formazione di biofilm nel trattamento dei pazienti in quanto limita l’efficacia degli antibiotici e fornisce un potenziale sito per recidive di infezioni a breve termine 94. I meccanismi che portano a diverse formazioni di biofilm e i loro successivi effetti sul tratto genitale maschile in salute e malattia sono argomenti importanti per le indagini future.
Gli studi sul microbioma NGS del liquido seminale eseguiti finora hanno analizzato solo la parte batterica dell’intero microbioma (Tabella 1 ), e le comunità seminali di virus, funghi, protozoi e archeobatteri devono ancora essere caratterizzate. Inoltre, studi futuri dovranno indagare le sinergie metaboliche e le dipendenze delle varie comunità batteriche presenti nello sperma, come si stabilisce e si mantiene il microbioma seminale e come si sviluppa la disbiosi batterica che porta a malattie
Il microbioma seminale negli uomini sani
Il microbioma seminale di uomini sani è stato per lo più studiato come gruppo di controllo in studi su uomini infertili o con prostatite 16 , 17 , 18 , 19 , 22 . Tuttavia, questi dati suggeriscono che i microrganismi commensali possono abitare l’intero tratto urogenitale di uomini sani (Fig. 3 ). Numerosi studi hanno concluso che la composizione delle specie delle comunità di sperma varia ampiamente tra gli uomini 16 , 22 , suggerendo che ciascuno di essi ha una comunità batterica unica e forse individuale.
Ad esempio, nello studio del 2014 di Weng et al. 16 , le comunità batteriche sono state raggruppate in tre gruppi: Lactobacillus-predominante , Pseudomonas – predominante e Prevotella – predominante, mentre Hou et al. 22 hanno identificato sei raggruppamenti di tipi di comunità di sperma in donatori di sperma sani.
Studi basati su colture hanno rivelato un ampio spettro di batteri nei campioni di sperma (Tabella 2 ). Uno studio ha riportato colture batteriche positive nel 54% dei campioni seminali di uomini sani fertili 115 . Willén et al. 116 campioni analizzati da sei posizioni (seme, secrezione prostatica, uretra, solco coronale, urina del primo vuoto e urina post-massaggio) in uomini sani programmati per la vasectomia. L’analisi dei 97 campioni di sperma ha mostrato che l’83% conteneva batteri (sia aerobi che anaerobi), ma la presenza di più specie batteriche nello sperma non era associata a una funzione spermatica anormale 116 . Ivanov et al. 117 hanno trovato batteri per lo più aerotolleranti, inclusi diversi stafilococchi ( S. haemolyticus, Staphylococcus capitis e Staphylococcus hominis ) ma anche corinebatteri ( Corynebacterium genitalium e Corynebacterium pseudogenitalium ) e batteri lattici ( Lactobacillus e Streptococcus ). Diversi studi basati su colture hanno riportato che i campioni di sperma di controlli sani contengono una concentrazione totale di batteri significativamente inferiore e un minor numero di specie diverse nel loro seme rispetto ai pazienti con prostatite 80 , 118 , 119 : entrambi i parametri erano significativamente più alti nei pazienti con prostatite infiammatoria (NIH categoria IIIA) rispetto al gruppo di controllo (mediana 5 × 10 4contro 10 3 CFU / ml, P = 0,01; mediana 5 contro 3 diversi microrganismi per campione, P = 0,005) 80 , 118 . Inoltre, una tendenza simile è stata rivelata anche nei pazienti con prostatite infiammatoria asintomatica (NIH categoria IV) (mediana 4,8 contro 3,9 log 10 CFU / ml, P <0,001; mediana 5 contro 3 diversi microrganismi per campione, P = 0,004) 119 . Indagini specifiche sui corineformi, particolarmente abbondanti nel liquido seminale, hanno mostrato che questi batteri erano presenti nell’83% degli uomini sani 120 . Più della metà degli isolati è stata identificata come Corynebacterium seminale(noto anche come Corynebacterium glucuronolyticum ), e quasi un terzo dei corineformi dello sperma sono stati in grado di formare un biofilm che potrebbe conferire un vantaggio per la sopravvivenza delle risposte dell’ospite e della terapia 93 , 120 .
I primi studi molecolari basati sulla PCR quantitativa ( qPCR ) hanno rivelato un numero elevato di batteri in due terzi dei campioni di sperma raccolti da uomini senza alcun disturbo noto o infiammazione del tratto urogenitale 78 , 79 , in cui erano presenti stafilococchi, streptococchi, corinebatteri e batteri anaerobici prevalente (Tabella 2 ). Jarvi et al. 79 rispetto donatori sani dello sperma cultura-negativi con infertili e trovarono che una proporzione uguale – due terzi dei campioni da donatori e uomini sterili – conteneva> 10 4 batteri per ml, ma non sono state rilevate differenze nei parametri sperma di campioni di sperma con o senza batteri.
Gli studi NGS che indagano sullo sperma di uomini sani sono ancora scarsi (Tabelle 1 , 2 ). Hou et al. 22 hanno riportato un numero elevato di specie batteriche diverse nella maggior parte dei campioni di sperma – 28/30 campioni selezionati casualmente che sono stati colorati con Gram avevano un numero elevato di batteri presenti e il numero di batteri era superiore al numero di spermatozoi nella maggior parte dei campioni di donatori di sperma. Le comunità batteriche variavano ampiamente tra i soggetti, ma potevano essere raggruppate in sei gruppi (Tabella 3 ). Lactobacillus era tra i generi più numerosi in uno studio separato di Chen et al. 17 ; tuttavia, Monteiro et al. 18 hanno studiato campioni raggruppati e hanno mostrato Lactobacillusa un’abbondanza molto bassa in tutti i pool, la percentuale più alta è stata registrata nei controlli (percentuale media 0,6%), mentre le proporzioni erano ancora più basse in altri gruppi (pazienti con asteneratozoospermia, oligoastenoteratozoospermia e / o iperviscosità seminale). A livello di phylum, il phylum più abbondante rilevato nello sperma è Firmicutes seguito da Bacteroidetes, Proteobacteria e Actinobacteria 17 , 18 , 19 , 24 (Fig. 3 ). In uno studio che ha confrontato lo sperma di uomini sani con campioni di uomini con prostatite, è stata rilevata la maggiore abbondanza di batteri lattici di supporto alla salute nei controlli sani rispetto ai pazienti con prostatite (27% (20,2-34,6%) contro 20,2% ( 4,9–25,0%); P = 0,05), soprattutto a scapito delle specie Lactobacillus iners (14,2% (8,8-19,4%) contro 9,8% (3,2-14,3%); P = 0,013) 19 . L. iners è un costituente comune del microbioma vaginale, essendo predominante in quasi un terzo delle donne 121 ed è stato identificato anche nel tratto urogenitale maschile con un’abbondanza relativa del 14% nello sperma 16 e del 12% nelle urine 122 . I lattobacilli sono comunemente presenti nella vagina umana, nel cavo orale e nel tratto gastrointestinale, dove sembrano avere funzioni protettive contro le infezioni sia esogene che endogene 4 , 5. Poiché sono spesso anche tra i batteri predominanti nello sperma, questi batteri potrebbero avere funzioni simili nel tratto genitale maschile. In effetti, la qualità dello sperma (misurata principalmente secondo le linee guida 123 dell’OMS in base al volume dello sperma, al numero e alla concentrazione di spermatozoi, alla motilità degli spermatozoi e alla proporzione di spermatozoi normali) è maggiore nei campioni di sperma predominante di Lactobacillus rispetto ai campioni predominanti da Prevotella o Pseudomonas , e i lattobacilli hanno è stato dimostrato che previene la perossidazione lipidica dello sperma, preservando la motilità e la vitalità degli spermatozoi 124 .
Nel complesso, sono necessari ulteriori studi che riflettono diversi fattori legati allo stile di vita con campioni di grandi dimensioni e campioni di controllo appropriati (ad esempio, urina a cattura pulita) per mappare il microbioma seminale in uomini sani; Tuttavia, gli studi fino ad oggi suggeriscono che lo sperma potrebbe avere un microbioma autoctono con funzione di supporto alla salute:
Il microbioma seminale e l’infertilità
Il microbioma seminale e i disturbi della prostata
Il microbioma seminale e l’HIV
Scambio di microbiomi tra partner
Effetti del microbioma paterno sulla prole
Effetti del microbioma paterno sulla prole
Targeting terapeutico del microbioma seminale
Uno studio pilota del 2018 sulla terapia antimicrobica orale e topica combinata per partner maschi di donne con BV ha mostrato un effetto benefico immediato e duraturo sulla composizione del microbiota basato sul punteggio Bray-Curtis sulle comunità microbiche sia vaginali che peniene, e la recidiva della malattia è stata molto basso, senza evidenza il giorno 8 e una probabilità complessiva di recidiva del 12% 201 . Questi dati supportano l’opinione che gli approcci combinati del trattamento con il doppio partner possono migliorare i risultati del trattamento per le infezioni batteriche del tratto riproduttivo femminile.
L’uso di prebiotici ha mostrato un effetto potenzialmente benefico in termini di caratteristiche dello sperma e parametri di qualità nei modelli animali 216 , 217 . L’ integrazione di Lactobacillus rhamnosus PB01 (DSM 14870) ha migliorato significativamente i parametri cinematici dello sperma in un modello murino 216 e i probiotici contenenti Bacillus amyloliquefaciens TOA5001 hanno migliorato la qualità dello sperma degli allevatori di polli maschi 217 . I dati sull’uomo sono più limitati. Uno studio del 2017 ha dimostrato che l’integrazione di Lactobacillus e Bifidobacterium per un periodo di 6 settimane ha migliorato la motilità degli spermatozoi e ridotto la frammentazione del DNA degli spermatozoi nei maschi asenozoospermici 218. In uno studio separato su uomini con oligoastenoteratospermia, i simbiotici hanno avuto un impatto positivo sulla qualità e quantità dello sperma in termini di numero di spermatozoi, motilità progressiva e percentuale di forme tipiche 219 . I pazienti avevano un prebiotico contenente Lactobacillus paracasei , arabinogalattano, frutto-oligosaccaridi e L -glutamina una volta al giorno per 6 mesi rispetto al placebo 219 . Inoltre, l’uso dei probiotici è stato studiato in misura limitata nelle donne con disturbi del microbioma vaginale, come BV 220 , 221 . Una revisione Cochrane ha riportato che una combinazione di estriolo probiotico ha portato benefici ai pazienti (OR 0,02, IC 95% 0,00-0,47) 220. Una revisione della supplementazione di probiotici in adulti sani ha concluso che il consumo di probiotici può migliorare i sistemi di salute riproduttiva immunitaria, gastrointestinale e femminile, fornendo ulteriore supporto per i possibili effetti sul microbioma seminale 222 ; gli effetti specifici della terapia probiotica sul microbioma seminale richiedono ulteriori indagini. Gli effetti della terapia postbiotica, che rappresenta un interessante trattamento alternativo per la disbiosi 223 , restano da studiare.
Direzioni future
L’idea che il microbioma seminale maschile influenzi la funzione riproduttiva di un uomo e probabilmente anche il successo riproduttivo femminile e la salute e la malattia della prole sta guadagnando consensi; tuttavia, i futuri studi sul microbioma devono dare la priorità alle principali lacune nel campo e con studi meticolosamente progettati, campioni di grandi dimensioni con gruppi di controllo appropriati e campioni di controllo accoppiati.
Gli studi effettuati fino ad oggi hanno analizzato solo le comunità batteriche del microbioma seminale. Tuttavia, il microbioma comprende anche protozoi, archaea, funghi e virus.
Nell’intestino, i virus hanno dimostrato di avere un ruolo oltre ad essere solo patogeni, per cui le interazioni con i batteri intestinali facilitano i processi fisiologici dell’ospite come il metabolismo, l’uccisione dei batteri che promuovono la resistenza agli antibiotici e le interazioni ospite-sistema immunitario 224 , 225 . È stato proposto il potenziale terapeutico dell’utilizzo di virus modificati per manipolare le comunità microbiche intestinali per migliorare lo stato di salute dell’ospite 111 . Inoltre, i batteriofagi sono stati identificati nel tratto gastrointestinale e sono associati alla stabilità del microbioma e alla salute umana 226, e si presume che questi esistano anche nello sperma. Gli eucarioti e i virus, inclusi i batteriofagi, sono stati rilevati nel tratto urinario umano 227 , 228 , indicando il loro potenziale ruolo nell’influenzare la salute urinaria. Poiché è probabile che questi microrganismi siano presenti anche nello sperma, gli studi che valutano le comunità di microrganismi diversi dai batteri nello sperma umano sono un’importante area di ricerca futura.
Conclusioni
La nostra comprensione del microbioma seminale è ancora agli inizi e una miriade di domande resta da affrontare. Resta da confermare se diversi siti urogenitali ospitano un microbioma unico, poiché la raccolta di microrganismi dalle diverse regioni anatomiche interne del tratto urogenitale maschile è difficile senza contaminazione da altre aree 20 . Inoltre, gli studi eseguiti finora hanno incluso gruppi e metodi eterogenei, rendendo difficile il confronto e il che significa che sono necessarie ulteriori indagini con campioni di grandi dimensioni e un rigoroso controllo della contaminazione per mappare il microbioma seminale di uomini sani.
Man mano che la nostra conoscenza avanza, l’influenza del microbioma seminale sull’omeostasi urogenitale, sullo sviluppo della malattia e sulla salute del partner e della prole sarà più chiara e verranno ulteriormente chiariti i processi molecolari mediante i quali i microrganismi sono in grado di innescare una reazione negativa dell’ospite. Studi futuri miglioreranno anche la nostra comprensione del modo in cui i fattori di difesa dell’ospite sono correlati con la perdita di qualità dello sperma e fenotipi di malattia distinti.
Molto resta da imparare e per approfondire la nostra comprensione del suo ruolo nella salute e nella malattia è necessario uno spettro completo di indagini sul microbioma seminale e su come può essere influenzato dalla genetica, dalle risposte immunitarie e da altre variabili ambientali
Fonte: The seminal microbiome in health and disease https://www.nature.com/articles/s41585-019-0250-y
A cura di Diana Yedid
Senior Scientific and Managing Director
DyD Medicina Integrativa®
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