Microbiota intestinale e cancro alla prostata aggressivo

Sono stati identificati anche molti fattori di rischio associati alla malattia diversi dalla dieta, inclusi l’avanzare dell’età, l’etnia afroamericana e la storia familiare. Il motivo per cui il cancro alla prostata si verifica in primo luogo rimane un mistero. Allo stesso modo, non è noto il motivo per cui alcuni uomini sviluppano una malattia metastatica e sono fortunati a vivere anni oltre la loro diagnosi nonostante la terapia medica o l’intervento chirurgico, mentre molti altri sviluppano il tipo indolente e vivono senza sintomi per anni sotto sorveglianza attiva.

I cercatori della Cleveland Clinic volendo conoscere i fattori di rischio per lo sviluppo della forma piu’ severa del cancro alla prostata, hanno pubblicato di recente uno studio sul Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention (DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-21-0766), che implicava livelli elevati di un metabolita chiamato fenilacetilglutamina(PAGln) e dei nutrienti: la colina e la betaina.

Il legame con i nutrienti, abbondanti nella carne e nei prodotti lattiero-caseari, ha consolidato i risultati di studi precedenti. Ma l’associazione con PAGIn è stata una sorpresa perché coinvolge sia l’assunzione di fenilalanina, un aminoacido presente in molte fonti proteiche di origine vegetale e animale, sia il metabolismo microbico intestinale che lo scompone per formare il metabolita colpevole.

In una corte di quasi 700 uomini che due decenni fa hanno donato campioni di sangue come partecipanti allo screening del cancro alla prostata, ai polmoni, al colon-retto e alle ovaie al National Cancer Institute, quelli con PAGIn alto avevano da due a tre volte più probabilità di essere diagnosticati in seguito con una prostata letale al cancro. I gruppi di confronto erano quelli che sono

morti a causa della malattia (173) e tutti gli altri, inclusi 519 casi non letali di cancro alla prostata o nessun cancro alla prostata.

PAGIn è stato precedentemente associato a un aumento del rischio cardiovascolare da un altro ricercatore dello studio, Stanley Hazen, MD, Ph.D., direttore del Center for Microbiome & Human Health della Cleveland Clinic. Il metabolita si lega agli stessi recettori adrenergici dei beta- bloccanti, suggerendo che la loro efficacia potrebbeessere in parte il risultato del blocco dell’attività di PAGIn, come riportato lo scorso anno in Cell ( DOI:10.1016/j.cell.2020.02.016 ). Inoltre, “da set di dati clinici su larga scala stanno emergendo informazioni chemostrano che l’uso di beta-bloccanti è anche associato a una minore mortalità dovuta al cancro alla prostata”. Iricercatori della Cleveland Clinic continueranno quindi a studiare i possibili meccanismi che collegano PAGln ai processi del cancro alla prostata nella speranza di identificare nuovi bersagli terapeutici per i pazienti.

I medici generalmente diranno agli uomini che una dieta salutare per il cuore probabilmente gioverà anche alla loro prostata. Studi condotti anni fa su popolazioni maschili emigrate dall’Asia orientale hanno implicato la dieta occidentale, contenente elevate quantità di alimenti trasformati, carne rossa, latticini ricchi di grassi, cibi ricchi di zuccheri e cibi preconfezionati, in una maggiore incidenza di prostata cancro. La salute cardiovascolare e della prostata ora sembra aver trovato un nemico comune con PAGIn. “Se questo è veramente ciò che guida lo sviluppo del cancro alla prostata letale, o un suo componente, allora è qualcosa che può essere bloccato”. Con l’ultimo studio, i ricercatori si sono occupati del rischio degli uomini di sviluppare un cancro alla prostata aggressivo piuttosto che del suo trattamento o potenziale come biomarcatore della malattia. Ci sono voluti sette anni per andare dal concepimento dello studio al completamento. 

VIE TERAPEUTICHE

I ricercatori stanno ora esaminando altri aspetti del metabolismo che potrebbero influenzare l’efficacia dei trattamenti per il cancro alla prostata, come la terapia ormonale. Il modo in cui alcuni batteri nel microbioma intestinale possono essere collegati all’efficacia delle terapie sistemiche contro il cancro, come le terapie immunitarie per le persone con malattia metastatica, è un’altra area attiva di ricerca in corso. Le società di scienze biologiche focalizzate sul cancro alla prostata stanno lavorando principalmente su trattamenti farmacologici per uomini che hanno una malattia avanzata. In oncologia in generale, c’è anche un notevole interesse nella comprensione dei fattori genetici dei tumori nei singoli pazienti per orientare le scelte terapeutiche. Una possibilità intrigante specifica di PAGIn è che il metabolita possa in qualche modo essere correlato ai tumori della prostata che invadono i nervi. È stato osservato come l’invasione neurale spesso significa che il cancro alla prostata è più aggressivo e forse è perché quei tumori sono intrinsecamente diversi da altri che hanno origine nella prostata. 

La teoria è supportata dal fatto che PAGIn agisce attraverso i recettori adrenergici che si legano al sistema nervoso. Se fosse vero, PAGIn potrebbe essere un obiettivo terapeutico per sopprimere l’attività di un tumore altrimenti in rapida crescita o il rischio di contrarre un cancro alla prostata aggressivo in primo luogo, “È difficile da dire in questo momento.” Le raccomandazioni dietetiche saranno sempre nel mix di consigli terapeutici poiché, direttamente o indirettamente, sono la fonte di tutti i metaboliti. Ma ,può essere “molto difficile apportare cambiamenti dietetici coerenti nel tempo e mantenerli”. 

La ricerca in questo campo non sta andando così veloce come chiunque vorrebbe, ma con un supporto più sostenuto “i progressi stanno sicuramente arrivando … sia per le persone che sono a rischio di sviluppare il cancro alla prostata, sia per gli uomini che lo hanno sviluppato.” 

METABOLITA MICROBICO INTESTINALE, MALATTIE CARDIOVASCOLARI E I RECETTORI ADRENERGICI

Le malattie cardiovascolari (CVD) rimangono la principale causa di morte e morbilità nei paesi occidentali e sono necessari nuovi bersagli terapeutici che contribuiscano allo sviluppo e alla progressione della CVD. Abbiamo ipotizzato che gli studi su soggetti con diabete di tipo 2 (T2DM) si sarebbero rivelati fruttuosi nell’identificazione di nuovi percorsi legati alla CVD, poiché i soggetti con T2DM sono entrambi a rischio notevolmente più elevato di sviluppare CVD e le sue principali conseguenze avverse (MACE, eventi cardiaci avversi maggiori = infarto del miocardio (IM), ictus o morte) e presentano prognosi ed esiti peggiori. Inoltre, i tradizionali fattori di rischio CVD non tengono adeguatamente conto dei maggiori rischi osservati tra i soggetti con T2DM. 

È interessante notare che il grado di controllo della glicemia all’interno del T2DM è un indicatore scadente dei rischi di CVD incidenti, Queste osservazioni indicano che con il diabete di tipo 2 si verificano squilibri metabolici distinti dai percorsi correlati al glucosio che contribuiscono all’aumento dei rischi di CVD osservati in questo disturbo. La metabolomica non mirata sta emergendo come una potente piattaforma per la scoperta di percorsi legati alle malattie. Questo approccio relativamente imparziale consente lo sviluppo di un elenco completo di analiti ionizzabili circolanti associati a un determinato fenotipo e le cui strutture chimiche possono essere enumerate. Tuttavia, l’identificazione strutturale delle firme chimiche rilevate è impegnativa e una parte significativa delle caratteristiche spettrali osservate all’interno del plasma rimane di strutture sconosciute. Qui, abbiamo impiegato analisi metabolomica non mirate del plasma di soggetti con T2DM, insieme a indagini meccanicistiche, per rivelare un metabolita formato attraverso una via metaorganisma potenziata nei soggetti con T2DM e associato a maggiori rischi di CVD sia nel T2DM che nei soggetti non diabetici allo stesso modo. L’amminoacido essenziale fenilalanina (Phe) funge da precursore nutritivo per il metabolita generato dal microbiota intestinale fenilacetilglutammina (PAGln), che è sia clinicamente che meccanicamente legato alla CVD e ha dimostrato di promuovere fenotipi rilevanti per la CVD tramite recettori accoppiati alla proteina G dell’ospite ( GPCR), inclusi i recettori α2A, α2B e β2-adrenergici (ADR). 

Clicca sull’immagine per ingrandirla

piastrine isolate e nei modelli animali di danno arterioso. Studi di ingegneria funzionale e genetica con commensali umani, insieme alla colonizzazione microbica di topi privi di germi, hanno mostrato il porA microbicoIl gene facilita la conversione della fenilalanina nella dieta in acido fenilacetico, con la successiva generazione ospite di PAGln e fenilacetilglicina (PAGly) che favoriscono la reattività piastrinica e il potenziale di trombosi. Sia gli studi di guadagno che di perdita di funzione che impiegano strumenti genetici e farmacologici rivelano che PAGln media gli eventi cellulari attraverso i recettori accoppiati a proteine G, inclusi i recettori α2A, α2B e β2-adrenergici. PAGln rappresenta quindi un nuovo metabolita dipendente dal microbiota intestinale che promuove CVD che segnala tramite i recettori adrenergici. PREVENIRE E’ SEMPRE MEGLIO CHE CURARE! 

Fonte

• Gut Microbiome Linked To Aggressive Prostate Cancer https://buff.ly/30QXFkj

• A Cardiovascular Disease-Linked Gut Microbial Metabolite Acts via Adrenergic Receptors DOI: 1016/j.cell.2020.02.016

Articoli correlati

• Metabolomica: lo studio sistematico delle uniche impronte chimiche lasciate da specifici processi cellulari https://antoniniurology.com/metabolomica/

• ASSE-INTESTINO-PROSTATA: MICROBIOMA, INFIAMMAZIONE E CANCRO ALLA PROSTATA. https://antoniniurology.com/microbioma-infiammazione-e-cancro-alla- prostata/

Bibliografia

1. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes.
   Engl. J. Med. 2008; 358: 2545-2559 View in Article 

2. Role of catecholamines in platelet function: pathophysiological and clinical significance. J. Clin. Invest.1996; 26: 353-370 View in Article 

3. The gut microbiome, diet, and links to cardiometabolic and chronic disorders.
   Nat. Rev. Nephrol. 2016; 12: 169-181 View in Article 

4. Expression of G protein-coupled receptors and related proteins in HEK293, AtT20, BV2, and N18 cell lines as revealed by microarray analysis.
   BMC Genomics. 2011; 12: 14 View in Article 

5. Characterisation of human platelet adrenoceptors.
   Adv. Exp. Med. Biol. 1985; 192: 97-108 View in Article 

6. Gut-Microbiota-Metabolite Axis in Early Renal Function Decline.
   PLoS ONE. 2015; 10: e0134311 View in Article 

7. The pharmacology of a beta 2-selective adrenoceptor antagonist (ICI 118,551).
   Cardiovasc. Pharmacol.1983; 5: 430-437 View in Article 

8. The foundation role of beta blockers across the cardiovascular disease spectrum: a year 2009 update.
   Am. J. Med. 2010; 123: S2 View in Article 

9. Software Tools and Approaches for Compound Identification of LC-MS/MS Data in Metabolomics.
   2018; 8: E31 View in Article 

10. Microbial modulation of cardiovascular disease.
    Rev. Microbiol.2018; 16: 171-181 View in Article 

11. Amino acid acylation: a mechanism of nitrogen excretion in inborn errors of urea synthesis.
    1980; 207: 659-661 View in Article 

12. Thirty Years of Evidence on the Efficacy of Drug Treatments for Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: A Network Meta-Analysis.
    Circ Heart Fail.2017; 10: e003529 View in Article 

13. Hypoxia and Ischemia Promote a Maladaptive Platelet Phenotype.
    Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2018; 38: 1594-1606 View in Article 

14. Targeting G protein-coupled receptor signalling by blocking G proteins.
    Nat. Rev. Drug Discov. 2018; 17: 789-803 View in Article 

15. Adrenergic receptors and metabolism: role in development of cardiovascular disease.
    Physiol.2013; 4: 265 View in Article 

16. Platelet receptors.
    Oncol. Clin. North Am.1990; 4: 27-42 View in Article 

17. Illuminating the dark matter in metabolomics.
    Natl. Acad. Sci. USA.2015; 112: 12549-12550 View in Article 

18. Modulation of a Circulating Uremic Solute via Rational Genetic Manipulation of the Gut Microbiota.
    Cell Host Microbe.2016; 20: 709-715 View in Article 

19. Molecular characterization of phenyllactate dehydratase and its initiator from Clostridium sporogenes. Microbiol.2002; 44: 49-60 View in Article 

20. A gut bacterial pathway metabolizes aromatic amino acids into nine circulating metabolites.
    2017; 551: 648-652 View in Article 

21. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes.
    Engl. J. Med.2009; 360: 129-139 View in Article 

22. Urinary metabolic signatures of human adiposity.
    Transl. Med.2015; 7: 285ra62 View in Article 

23. The end products of the metabolism of aromatic amino acids by Clostridia.
    Microbiol.1976; 107: 283-288 View in Article 

24. SCH-202676: An allosteric modulator of both agonist and antagonist binding to G protein-coupled receptors.
    Pharmacol.2001; 59: 30-37 View in Article 

25. Insulin and β Adrenergic Receptor Signaling: Crosstalk in Heart.
    Trends Endocrinol. Metab.2017; 28: 416-427 View in Article 

26. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals.
    2001; 286: 421-426 View in Article 

27. Effects of the Mediterranean diet supplemented with coenzyme q10 on metabolomic profiles in elderly men and women.
    Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci.2015; 70: 78-84 View in Article 

28. Depletion of microbiome-derived molecules in the host using Clostridium
    Science.2019; 366: eaav1282 View in Article 

29. Patterns of beta-blocker utilization in patients with chronic heart failure: experience from a specialized outpatient heart failure clinic.
    Heart J.2004; 147: 79-83 View in Article 

30. Deubiquitinases Modulate Platelet Proteome Ubiquitination, Aggregation, and Thrombosis.
    Thromb. Vasc. Biol.2015; 35: 2657-2666 View in Article 

31. Adrenoceptors and signal transduction in neurons.
    Cell Tissue Res.2006; 326: 541-551 View in Article 

32. Adrenergic Receptors From Molecular Structure to in vivo function.
    Trends Cardiovasc. Med.1997; 7: 137-145 View in Article 

33. Effects of Carvedilol Versus Metoprolol on Platelet Aggregation in Patients With Acute Coronary Syndrome: The PLATE-BLOCK Study.
    J. Cardiol.2018; 122: 6-11 View in Article 

34. Role of gut microbiota in atherosclerosis.
    Rev. Cardiol.2017; 14: 79-87 View in Article 

35. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis.
    Med.2013; 19: 576-585 View in Article 

36. l-Carnitine in omnivorous diets induces an atherogenic gut microbial pathway in humans.
    Clin. Invest.2019; 129: 373-387 View in Article 

37. Microbially Produced Imidazole Propionate Impairs Insulin Signaling through mTORC1.
    2018; 175: 947-961.e917 View in Article 

38. Human microbiome as therapeutic intervention target to reduce cardiovascular disease risk.
    Opin. Lipidol.2016; 27: 615-622 View in Article 

39. Effects of the β-agonist, isoprenaline, on the down-regulation, functional responsiveness and trafficking of β2-adrenergic receptors with N-terminal polymorphisms.
    Cell Biol. Int.2012; 36: 1171-1183 View in Article 

40. Catecholamines, cardiac beta-adrenergic receptors, and heart failure.
    2000; 101: 1634-1637 View in Article 

41. Transmembrane collagen receptors.
    Rev. Cell Dev. Biol.2011; 27: 265-290 View in Article 

42. The ‘allosteric modulator’ SCH-202676 disrupts G protein-coupled receptor function via sulphydryl-sensitive mechanisms.
    J. Pharmacol.2006; 147: 422-42 View in Article 

43. Untargeted metabolomics identifies trimethyllysine, a TMAO-producing nutrient precursor, as a predictor of incident cardiovascular disease risk.
    JCI Insight.2018; 3: 99096 View in Article 

44. Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases.
    Nature. 2019; 569: 655-662

45. Characterization of metabolic responses to healthy diets and association with blood pressure: application to the Optimal Macronutrient Intake Trial for Heart Health (OmniHeart), a randomized controlled study.
    J. Clin. Nutr.2018; 107: 323-334 View in Article 

46. Structural insights into binding specificity, efficacy and bias of a β₂AR partial agonist.
    Chem. Biol.2018; 14: 1059-1066 View in Article 

47. Kt/Vurea and Nonurea Small Solute Levels in the Hemodialysis Study.
    Am. Soc. Nephrol.2016; 27: 3469-3478 View in Article 

48. Heterotrimeric G-proteins: a short history.
    J. Pharmacol.2006; 147: S46-S55 View in Article 

49. Synthesis of phenylacetylglutamine by human tissue.
    Biol. Chem.1957; 229: 463-476 View in Article 

50. Agonist-dependent recruitment of phosphoinositide 3-kinase to the membrane by beta-adrenergic receptor kinase 1. A role in receptor sequestration.
    Biol. Chem.2001; 276: 18953-18959 View in Article 

51. Characterization of [3H]RX821002 binding to alpha-2 adrenergic receptor subtypes.
    Pharmacol. Exp. Ther.1994; 268: 1362-1367 View in Article 

52.  Carvedilol–a beta-blocker with considerable antiaggregatory effect on human blood platelets.
    Lek. Listy.2005; 106: 20-25 View in Article 

53. Relationship between glyco-oxidation, antioxidant status and microalbuminuria in type 2 diabetic patients.
    2009; 52: 1419-1425 View in Article 

54. MZmine 2: modular framework for processing, visualizing, and analyzing mass spectrometry-based molecular profile data.
    BMC Bioinformatics.2010; 11: 395 View in Article 

55. Microbiota-Derived Phenylacetylglutamine Associates with Overall Mortality and Cardiovascular Disease in Patients with CKD.
    Am. Soc. Nephrol.2016; 27: 3479-3487 View in Article 

56. Seven-transmembrane-spanning receptors and heart function.
    2002; 415: 206-212 View in Article 

57. The platelet phenotype in patients with ST-segment elevation myocardial infarction is different from non-ST-segment elevation myocardial infarction.
    Transl. Res. 2018; 195: 1-12 View in Article 

58. Deconvolution of complex G protein-coupled receptor signaling in live cells using dynamic mass redistribution measurements.
    Biotechnol.2010; 28: 943-949 View in Article 

59. Applying label-free dynamic mass redistribution technology to frame signaling of G protein-coupled receptors noninvasively in living cells.
    Protoc.2011; 6: 1748-1760 View in Article 

60. Free Levels of Selected Organic Solutes and Cardiovascular Morbidity and Mortality in Hemodialysis Patients: Results from the Retained Organic Solutes and Clinical Outcomes (ROSCO) Investigators.
    PLoS ONE.2015; 10: e0126048 View in Article 

61. Results of the HEMO Study suggest that p-cresol sulfate and indoxyl sulfate are not associated with cardiovascular outcomes.
    Kidney Int. 2017; 92: 1484-1492 View in Article 

62. Microbial Transplantation With Human Gut Commensals Containing CutC Is Sufficient to Transmit Enhanced Platelet Reactivity and Thrombosis Potential.
    Circ. Res. 2018; 123: 1164-1176 View in Article 

63. Pharmacology and physiology of human adrenergic receptor polymorphisms.
    Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2003; 43: 381-411View in Article 

64. Exosome poly-ubiquitin inhibits platelet activation, downregulates CD36 and inhibits pro-atherothombotic cellular functions.
    Thromb. Haemost.2014; 12: 1906-1917 View in Article 

65. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk.
    Engl. J. Med.2013; 368: 1575-1584 View in Article 

66. MS-DIAL: data-independent MS/MS deconvolution for comprehensive metabolome analysis.
    Methods.2015; 12: 523-526 View in Article 

67. Non-targeted metabolomic biomarkers and metabotypes of type 2 diabetes: A cross-sectional study of PREDIMED trial participants.
    Diabete Metab.2019; 45: 167-174 View in Article 

68. Protein carbamylation links inflammation, smoking, uremia and atherogenesis.
    Nat. Med. 2007; 13: 1176-1184 View in Article 

69. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease.
    Nature. 2011; 472: 57-63 View in Article 

70. Metabonomic profiling of serum and urine by (1)H NMR-based spectroscopy discriminates patients with chronic obstructive pulmonary disease and healthy individuals.
    PLoS ONE.2013; 8: e65675 View in Article 

71. Phosphorylation of Src by phosphoinositide 3-kinase regulates beta-adrenergic receptor-mediated EGFR transactivation.
    Signal.2016; 28: 1580-1592

72. Identification of separate acyl- CoA:glycine and acyl-CoA:L-glutamine N-acyltransferase activities in mitochondrial fractions from liver of rhesus monkey and man.
    Biol. Chem.1976; 251: 3352-3358 View in Article 

73. Mortality Reduction Associated With β-Adrenoceptor Inhibition in Chronic Heart Failure Is Greater in Patients With Diabetes.
    Diabetes Care.2018; 41:136-142 View in Article 

74. Noninvasive probing of citric acid cycle intermediates in primate liver with phenylacetylglutamine.
    J. Physiol.1996; 270: E882-E889 View in Article 

75. Functional Metabolomics Characterizes a Key Role for N-Acetylneuraminic Acid in Coronary Artery Diseases.
    2018; 137: 1374-1390 View in Article 

76. Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk.
    2016; 165: 111-124 View in Article